Учени възстановяват младежките нива на ключов компонент на ензима теломераза и успешно обръщат симптомите, свързани със стареенето
Учени възстановяват младежките нива на ключов компонент на ензима теломераза и успешно обръщат симптомите, свързани със стареенето.
Потенциален пробив в борбата със стареенето: Изследователи установяват, че чрез възстановяване на младежките нива на ключов компонент на ензима теломераза успешно обръщат симптомите, свързани със стареенето, в лабораторни модели.
Ако тези открития се потвърдят при хора, те могат да проправят пътя към терапии за заболявания, свързани с възрастта, като Алцхаймер, Паркинсон, сърдечносъдови болести и рак.
Връзката между TERT и стареенето
Изследването на Онкологичния център MD Anderson към Тексаския университет, публикувано в списание Cell, разкрива малка молекула, която възстановява нормалните нива на теломеразната обратна транскриптаза (TERT). Обикновено потискан с напредването на възрастта, този ензим играе ключова роля в клетъчната функция.
Поддържането на TERT нивата при по-възрастни лабораторни моделни животни води до забавяне на клетъчното стареене, намаляване на възпалението в тъканите, стимулиране на растежа на неврони и подобрение в паметта и невромускулната функция. Тези ефекти повишават силата и координацията.
„Чрез фармакологично възстановяване на младежките нива на TERT препрограмираме експресията на гени, което води до подобрена когнитивна и мускулна функция и премахване на характерните белези на много заболявания, свързани със стареенето“, обяснява д-р Роналд Депиньо (Ronald DePinho), професор по биология на рака и водещ автор на изследването.
Стареенето се свързва с различни епигенетични промени, които допринасят за физиологичния упадък. Един от най-известните маркери на стареенето е постепенното скъсяване на теломерите – защитните краища на хромозомите. С времето оксидативният стрес и свободните радикали увреждат теломерите, ускорявайки клетъчната дегенерация.
Когато теломерите станат критично къси или повредени, активират реакцията на увреждане на ДНК, което може да доведе до клетъчно стареене или апоптоза. Кредит: The University of Texas
Когато теломерите станат критично къси или повредени, активират реакцията на увреждане на ДНК, което може да доведе до клетъчно стареене или апоптоза. Тези клетки отделят възпалителни молекули, които допринасят за дегенерацията на тъканите, ускоряват стареенето и увеличават риска от заболявания като рак.
Теломеразата е ензимът, който удължава и възстановява теломерите, но активността му намалява с времето заради епигенетичното потискане на TERT, особено с напредването на възрастта или при болести като Алцхаймер.
Обръщане на стареенето с малка молекула
Екипът на Депиньо, заедно с първия автор д-р Хун Съок Шим (Hong Seok Shim), разработва лекарствено съединение за възстановяване на нивата на TERT. След скрининг на над 650 000 съединения, те идентифицират малка молекула, активатор на TERT (TAC), която епигенетично потиска регулацията на този ген и възстановява младежките му нива.
Относителна дължина на теломерите на първични WS фибробласти, третирани с носител или TAC. Относителната дължина на теломерите се определя като съотношението на броя на повторените копия на теломерите към броя на копията на единичен ген 36B4, измерено чрез количествена PCR (n = 4 на група, двустранен нечифтен t тест). Кредит: ScienceDirect
При лабораторни моделни животни, еквивалентни на хора над 75 години, шестмесечна терапия с TAC води до образуване на нови неврони в хипокампуса – центъра на паметта в мозъка – и подобрение в когнитивните тестове. TAC също така увеличава експресията на гени, свързани с обучението, паметта и синаптичната биология, което потвърждава ролята на TERT като регулатор на различни генни комплекси.
Терапията с TAC значително намалява свързаното с възрастта увеличаване на възпалителни маркери – в кръвта и тъканите или т.нар. inflammaging (възпаление+стареене). Тя елиминира и стареещите клетки чрез потискане на гена p16, който е ключов за клетъчното стареене.
Ефектите включват подобрена невромускулна функция, координация, сила на захвата и скорост на движение, което ефективно обръща саркопенията – загубата на мускулна маса и функция с напредването на възрастта. Освен това TAC увеличава синтеза на теломери и намалява увреждането на ДНК в теломерите при човешки клетъчни линии, удължавайки клетъчния живот.
„Тези предклинични резултати са обнадеждаващи, тъй като TAC се абсорбира добре от всички тъкани, включително от централната нервна система“, казва Депиньо. „Въпреки това, са необходими допълнителни изследвания, за да се оцени безопасността и дългосрочната ефективност на терапията. Нашето по-дълбоко разбиране на молекулярните механизми на стареенето разкрива нови терапевтични възможности, които биха могли да помогнат за предотвратяване на множество хронични заболявания, свързани с възрастта.“
Значение за болестите, свързани със стареенето
Ако TAC се окаже безопасен и ефективен при хора, той би могъл да направи революция в лечението на заболявания като Алцхаймер, Паркинсон, сърдечносъдови болести и рак.
Алцхаймер се характеризира с натрупване на амилоидни плаки и тау-протеинови възли, водещи до невродегенерация и когнитивен упадък. Чрез стимулиране на образуването на нови неврони и намаляване на възпалението TAC може да помогне за запазване на мозъчната функция и забавяне на развитието на болестта.
По подобен начин, Паркинсон се свързва със загубата на допамин-продуциращи неврони, което причинява двигателни симптоми като тремори и скованост. Способността на TAC да подобрява невромускулната функция и да намалява клетъчното стареене може да помогне за забавяне на заболяването.
Вляво, представителни изображения на конфокални участъци от TIF (огнища, предизвикани от теломерна дисфункция) в ядра на WS фибробласти, третирани с разтворител (SMSO) или TAC в продължение на 3 месеца. Вдясно, количествено определени TIF в ядра на WS фибробласти, третирани с разтворител (SMSO) или TAC (n = 20 ядра на група). Кредит: Shim, Hong Seok et al.; Cell
Сърдечносъдовите заболявания, които често са резултат от натрупването на мастни отлагания в артериите, също могат да бъдат повлияни от противовъзпалителния ефект на TAC.
Що се отнася до рака, който е причинен от генетични мутации и неконтролиран клетъчен растеж, TAC може да помогне за стабилизиране на генома и намаляване на риска от злокачествени трансформации.
Откритието на TAC е значителна стъпка напред в разбирането и потенциалното лечение на стареенето. Ако бъде потвърдено при хора, това може да отвори пътя към нови терапии за редица заболявания, предлагайки надежда за по-дълъг и по-здравословен живот.
Справка: Shim, Hong Seok et al.; TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks; Cell, Volume 187, Issue 15, 4030 - 4042.e13; DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.048
Източник: Groundbreaking study reveals how to naturally reduce the signs of aging, The Brighter Side of News
