Открит e механизма, който пречи на антихерпесните лекарства да действат при някои хора.
При многократна употреба съществува риск антивирусните лекарства, които обикновено са полезни при лечението на вируса на херпес симплекс (HSV), да станат неефективни, ако вирусът се промени и придобие резистентност към лечението.
HSV-1, основният причинител на орален херпес, засяга приблизително 3,7 милиарда души под 50-годишна възраст в световен мащаб. HSV-2, който е основната причина за генитален херпес, е разпространен сред 491 милиона души.
Въпреки че HSV не може да се излекува, той е лечим. Ацикловирът е водещото средство за лечение, а фоскарнетът се използва като втора линия за лечение на резистентни на лекарства инфекции.
Сега екип от Харвардския университет е разкрил един от начините, по които HSV може да придобие резистентност към тези антивирусни лекарства, което може да доведе до по-добри резултати за пациентите.
Новото проучване, публикувано в списание Cell, показва, че части от ДНК полимеразата, ензим, използван от вируса за самовъзпроизвеждане, се преместват в различни позиции, когато изпълняват функцията си, променяйки чувствителността си към лекарствата, които трябва да се свържат и да попречат на работата му.
Това поражда възможността за използване на лекарства за блокиране или замразяване на тези конформационни промени като стратегия за преодоляване на лекарствената резистентност.
„През годините бяха определени структурите на много полимерази от различни организми, но все още не разбираме напълно какво кара някои полимерази, но не и други, да бъдат чувствителни към определени лекарства“, обяснява водещият автор Джонатан Ейбрахам (Jonathan Abraham), доцент по микробиология в Медицинското училище в Харвард и специалист по инфекциозни болести в болница „Бригам и жени“.
„Нашето проучване разкрива, че начинът, по който се движат различните части на полимеразите, известен като тяхната конформационна динамика, е решаващ компонент за относителната им чувствителност към лекарства."
Един протеин е съставен от верига аминокиселини, които се сгъват в триизмерна структура, известна като неговата нативна конформация. За ДНК полимеразата това прилича на дясна ръка с участъци на дланта, пръстите и палеца, всеки от които изпълнява различни критични функции.
Но тази триизмерна структура не е статична. Различните части могат да се преместват при контакт с други клетъчни компоненти или чрез външни въздействия, като например промени в рН или температурата.
Например пръстите на полимеразния протеин могат да се отварят и затварят като пръстите на ръка. Той може да репликира ДНК само когато пръстите са затворени.
Ейбрахам и колегите му са използвали криоелектронна микроскопия (криоЕМ) - бомбардиране на замразени проби от HSV-1 полимераза със снопове електрони - за получаване на изображения с висока разделителна способност на нейната структура в множество конформации, както и когато е свързана с ацикловир и фоскарнет.
Триизмерно представяне на ензима ДНК полимераза на вируса на херпес симплекс, участващ във вирусната репликация. Кредит: Abraham Lab/HMS
Досега учените са смятали, че полимеразите се затварят частично само при свързване с ДНК и се затварят напълно само при добавяне на градивен елемент на ДНК (дезоксинуклеотид).
Това проучване установи, че HSV полимеразата може да се затвори напълно само като се намира в близост до ДНК. Това улеснява ацикловира и фоскарнета да се прикрепят и да спрат работата на полимеразата, спирайки вирусната репликация.
Откритията също така предполагат, че мутации, които са далеч от местата за свързване на лекарствата, придават антивирусна резистентност чрез промяна на позицията на тези пръсти на полимеразата.
„Работил съм върху HSV полимеразата и резистентността към ацикловир в продължение на 45 години“, разказва съавторът на изследването Доналд Коен (Donald Coen), професор по биологична химия и молекулярна фармакология в HMS.
„Тогава си мислех, че мутациите на резистентност ще ни помогнат да разберем как полимеразата разпознава характеристиките на естествените молекули, които лекарствата имитират.
„Радвам се, че тази работа показва, че съм грешал, и най-накрая ни дава поне една ясна причина защо HSV полимеразата е селективно инхибирана от лекарството."
Спрaвка: Viral DNA polymerase structures reveal mechanisms of antiviral drug resistance, Sundaresh Shankar, Donald M. Coen, Jonathan Abraham et al; Cell, Published: August 26, 2024 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.048
Източник: How does herpes virus become resistant to antivirals?, Сosmos magazine
